战肠炎：Science子刊讲透靶向细胞因子的治疗策略 | 热心肠日报

今天是第2393期日报。

Science子刊：靶向细胞因子治疗IBD（观点）

Science Translational Medicine[IF:19.319]

① 在IBD中，组织驻留性T细胞产生IFN-γ、IL-6、TNF及IL-17A等，并被IL-1、IL-6、IL-12、IL-23、IL-36等激活；② IL-1促进成纤维细胞活化及溃疡形成，IL-6调节成纤维细胞增殖并促进肿瘤生长，IL-23调控Th17细胞活化并诱导上皮细胞产生IL-22；③ TNF、IL-12/23单抗已获批治疗IBD，sIL-6R、IL-23单抗处于3期临床，IL-36R、IL-1RA单抗处于2期临床；④ JAK抑制剂、不同细胞因子靶向药物的联用、抗炎细胞因子、Treg等疗法是已有或潜在的治疗策略。

Targeting cytokines in inflammatory bowel disease
12-14, doi: 10.1126/scitranslmed.abq4473

【主编评语】Science Translational Medicine上发表的一篇观点，介绍了靶向炎症细胞因子的炎症性肠病（IBD）治疗策略，并讨论了不同炎症细胞因子靶向药物的联用、抗炎细胞因子、JAK抑制剂等其它细胞因子相关的IBD治疗手段。（@aluba）

Nature：胃肠道特有的嗜酸性粒细胞亚群可缓解肠道炎症

Nature[IF:69.504]

① 单细胞测序表明，胃肠道中存在两个嗜酸性粒细胞亚群，活性亚群（A-Eos）和基础亚群（B-Eos）；② A-Eos表达共刺激分子CD80和PD-L1，在肠粘膜中的分布更靠近管腔侧；③ 胃肠道细菌感染和DSS诱导的结肠炎小鼠中，IL-33及IFN-γ信号诱导肠道A-Eos增加，通过其抗菌及调节T细胞活性的功能减少病原体入侵和组织过度损伤，缺失IL-33信号可加重结肠炎症状；④ 炎症性肠病患者肠道固有层中A-Eos比例升高，且A-Eos与CD4+ T细胞存在临近定位。

Active eosinophils regulate host defense and immune responses in colitis
12-12, doi: 10.1038/s41586-022-05628-7

【主编评语】嗜酸性粒细胞是免疫反应和过敏反应中重要的细胞类型。在肠道中，嗜酸性粒细胞与上皮屏障维护、免疫细胞群体维持、局部免疫反应调节等功能相关，参与肠道稳态的维持。然而，嗜酸性粒细胞在肠道炎症中的作用尚不清楚。此外，受限于技术因素，目前也缺少通过单细胞转录组学对嗜酸性粒细胞亚群的分析。瑞士苏黎世大学及苏黎世联邦理工学院的研究人员近日在Nature发表研究文章，提供了第一个全面的小鼠嗜酸性粒细胞转录组分析，发现了胃肠道特有的活性亚群——A-Eos，阐明了该亚群在肠道炎症期间的宿主防御、免疫调节和肠道稳态维持中发挥的重要作用。（@芥末）

重庆大学：益生菌脂质前药涂层或可增强UC的靶向治疗？

Advanced Science[IF:17.521]

① 由脂质前药组成的涂层可赋予鼠李糖乳杆菌GG（LGG）较好的抵抗肠胃消化液能力，以维持其生物活性；② 体外实验中，前药涂层在Caco-2细胞中具有优异的抗炎能力，且体内实验发现改造后的LGG比天然LGG表现出更强的定植能力；③ 进入结肠后，前药在偶氮还原酶作用下会释放5-氨基水杨酸，抑制结肠炎症，为LGG定植提供良好的微环境；④ 前药涂层有利于LGG肠道定植，并且调节肠道微生物群，从而改善上皮屏障功能，最终协同改善结肠炎病变。

Prodrug Integrated Envelope on Probiotics to Enhance Target Therapy for Ulcerative Colitis
12-11, doi: 10.1002/advs.202205422

【主编评语】溃疡性结肠炎（UC）影响着全球数百万患者，与肠道菌群紊乱有关，多项研究发现益生菌可通过调节肠道微生物群落结构及组成有效改善UC症状，但口服益生菌制剂存在生物活性有限、滞留时间短、病理情况复杂、治疗效果单一等问题。近日，重庆大学吴伟、秦弦、Kai Qu及团队在Advanced Science发表最新研究，利用含脂质前药组成的涂层保护LGG，不仅可提高LGG在体内的定植能力，而且还能调节肠道菌群和肠粘膜屏障改善小鼠结肠炎，值得关注。（@九卿臣）

大连工业大学：具有ROS和pH双响应功能的虾青素纳米颗粒或可缓解结肠炎？

Biomaterials[IF:15.304]

① 以聚硫化丙烯共价改性海藻酸钠为载体，采用超声辅助自组装策略，构建了具有活性氧（ROS）和pH双响应功能的虾青素纳米颗粒；② 纳米颗粒呈球形（约260 nm），具有pH和ROS刺激响应释放特性，体外实验发现可显著抑制氧化应激诱导的ROS产生和线粒体去极化；③ 纳米颗粒能显著缓解小鼠结肠炎，保护结肠组织完整性，恢复紧密连接蛋白ZO-1和occludin表达；④ 刺激反应纳米虾青素干预后，乳杆菌属和毛螺菌科丰度及厚壁菌门/拟杆菌门比值显著提高。

ROS-triggered self-disintegrating and pH-responsive astaxanthin nanoparticles for regulating the intestinal barrier and colitis
11-30, doi: 10.1016/j.biomaterials.2022.121937

【主编评语】具有刺激响应能力的智能传递系统能够通过增加生物活性化合物的溶解度、物理化学稳定性和生物相容性来改善生物可及性。近日，大连工业大学谭明乾及团队在Biomaterials发表最新研究，以聚硫化丙烯共价改性海藻酸钠为载体，采用超声辅助自组装策略，设计并构建了具有活性氧和pH双响应功能的虾青素纳米颗粒，该智能传递系统可通过调节肠道菌群及肠道屏障有效改善小鼠结肠炎。总之，该研究为构建ROS/pH双响应给药体系提供了新策略，也为提高疏水活性化合物的口服生物利用度提供了实验基础。（@九卿臣）

王良静+陈淑洁+刘伟：约氏乳杆菌激活巨噬细胞产生IL-10，缓解结肠炎

Gut Microbes[IF:9.434]

① 结肠炎小鼠的约氏乳杆菌肠道定殖减少，灌胃约氏乳杆菌可通过激活肠道CD206+ 巨噬细胞并促进其分泌IL-10，以缓解结肠炎；② 机制上，约氏乳杆菌可通过激活STAT3信号通路，从而增强CD206+ 巨噬细胞的活化及IL-10的分泌；③ CD206+ 巨噬细胞通过TLR1/2识别约氏乳杆菌，TLR1/2是激活STAT3信号通路所必需的；④ 在溃疡性结肠炎患者的组织中，MRC1、IL-10和TLR1/2的表达水平与约氏乳杆菌的丰度呈正相关。

Lactobacillus johnsonii alleviates colitis by TLR1/2-STAT3 mediated CD206+ macrophagesIL-10 activation
11-18, doi: 10.1080/19490976.2022.2145843

【主编评语】浙江大学医学院附属第二医院的王良静团队、浙江大学医学院附属邵逸夫医院的陈淑洁团队、浙江省农业科学院的刘伟团队在Gut Microbes上发表的一项最新研究结果，发现约氏乳杆菌可通过TLR1/2-STAT3信号通路激活肠道CD206+ 巨噬细胞，促进其分泌IL-10，从而缓解小鼠结肠炎。在溃疡性结肠炎患者中，IL-10的表达水平与约氏乳杆菌的丰度呈正相关。（@aluba）

孙志宏等：后生元或许更有助于调节小鼠结肠炎

npj Science of Food[IF:7]

① 葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导构建小鼠结肠炎模型，分为对照组、DSS组、后生元组（DSS+灭活青春双歧杆菌B8589）和益生菌组（DSS+青春双歧杆菌B8589）；② 后生元和益生菌不会显著影响小鼠体重变化、DAI评分和结肠缩短等指标，但均可显著降低小鼠结肠组织病理学评分；③ 相比益生菌组，后生元组在调节肠道菌群组成（Bacteroides intestinalis、Lactobacillus animalis等）、结构及菌群代谢物潜力方面显示出更强的能力。

Stronger gut microbiome modulatory effects by postbiotics than probiotics in a mouse colitis model
11-15, doi: 10.1038/s41538-022-00169-9

【主编评语】2021年5月，ISAPP发布了后生元共识声明，促使后生元成为全球肠道微生态领域备受关注的品类，业界更是响起“后生元将会继益生菌之后成为撬动大健康产业的一根有力杠杆”的呼声。目前，很少有研究直接比较后生元和益生菌的治疗效果。近期内蒙古农业大学孙志宏研究团队在npj Science of Food上发表了关于后生元的初探成果，他们发现，益生菌和后生元均可以改善小鼠溃疡性结肠炎症状，然而后生元似乎比益生菌具有更强的调节肠道菌群及其代谢通路能力，未来还需要更详细的去探究其潜在机制。（@九卿臣）

法尼醇X受体介导肠道ILC3免疫与炎症调节

PNAS[IF:12.779]

① 采用炎症性肠病（IBD）模型，利用FexD选择性激活肠道中法尼醇X受体（FXR），发现其具有保护作用；② 预防性的FXR激活防止炎症中肠道T细胞促炎细胞因子分泌增多特别是IL17，但不修复胆酸盐紊乱；③ FXR激活通过对先天性淋巴细胞（ILCs）的调节影响炎症反应，ILC3s中Il17a和Il17f的诱导都被FXR激活所阻断；④ 类ILC前体细胞随FXR激活而增加，表明FXR参与ILC前体的成熟和分化；⑤ FXR可作为肠道ILC的内在调节因子和IBD的潜在治疗靶点。

FXR mediates ILC-intrinsic responses to intestinal inflammation
12-12, doi: 10.1073/pnas.2213041119

【主编评语】PNAS最新发表的文章，揭示核受体FXR一项全新的调节肠道免疫的功能，阐明脂质配体激活的FXR是先天性淋巴细胞ILC3的内在调节因子。（@好雨）

炎症性肠病相关的肠道共生菌可降解细胞外基质

mBio[IF:7.786]

① 体外实验证实，人体肠道中发现的多种细菌能够降解特定的细胞外基质（ECM）成分；② 与健康对照相比，溃疡性结肠炎患者的临床粪便样本具有更高水平的蛋白水解活性；③ 能够降解人ECM的细菌培养上清液，加剧DSS诱导结肠炎的炎症；④ 鉴定出几种可能导致ECM体外降解的细菌蛋白酶和碳水化合物降解酶（CAZymes）；⑤ 在炎症性肠病（IBD）队列的宏基因组分析中，这些蛋白酶家族和CAZymes丰度增加。

Inflammatory Bowel Disease-Associated Gut Commensals Degrade Components of the Extracellular Matrix
11-29, doi: 10.1128/mbio.02201-22

【主编评语】细胞外基质（ECM）重塑已成为炎症性肠病（IBD）的关键特征，ECM片段被提出作为临床疾病严重程度的标志。最近的研究显示，IBD患者肠道菌群的蛋白酶活性增加，但肠道菌群与ECM重塑之间的关系仍有待研究。mBio近期发表的文章，发现肠道中的一些共生细菌能够在体外降解人ECM的成分，并表明这种蛋白水解活性可能参与IBD的进展。（@章台柳）

Cell子刊：非过敏个人体内的食物蛋白相关IgG抗体与饮食具有相关性

Immunity[IF:43.474]

① 利用过敏原数据库和免疫表位数据库，测量针对食物和环境抗原结合的IgG反应，生成一个由食物和环境抗原组成的58,233个多肽库，涵盖7,541个蛋白质；② 测量1003位以色列平均成年人的血液样本进行分析，发现许多食物抗原在高达50%的非过敏个体中引起系统性IgG反应；③ 饮食中摄入的特定食物蛋白（牛奶、鸡蛋、小麦和豆类）与抗体结合相关，且聚集在共同的表位上；④ 食物蛋白抗体反应在5年内稳定，与摄入量、年龄、性别相关，并可预测。

Allergenic food protein consumption is associated with systemic IgG antibody responses in non-allergic individuals
12-05, doi: 10.1016/j.immuni.2022.11.004

【主编评语】成年人每天摄入约2kg食物，对免疫系统产生多种影响。Immunity近期发表的文章，首先构建了环境和食物抗原组成的多肽库，随后对非过敏成人血液中相关IgG抗体进行检测，发现靶向食物蛋白的IgG抗体与饮食具有相关性。（@章台柳）

Cell子刊：丁酸梭菌通过肠-肺轴抵抗呼吸道病毒感染

Cell Reports[IF:9.995]

① 口服丁酸梭菌（CB）可降低流感病毒感染诱导的炎症应答，并增强小鼠对病毒的抗性；② CB可激活肺上皮细胞的IFN-λ及其相关基因（IRF-1及IRF-7）表达，并上调肺上皮细胞的紧密连接蛋白表达，从而保护上皮屏障完整性；③ CB可上调肠道菌群产生的18-HEPE，并促进肺部的GPR120表达以增加肺部的ω-3脂肪酸敏感性；④ 18-HEPE可通过激活GPR120及IRF-1/-7的表达，从而促进肺上皮细胞的IFN-λ产生。

Clostridium butyricum-induced ω-3 fatty acid 18-HEPE elicits anti-influenza virus pneumonia effects through interferon-λ upregulation
12-13, doi: 10.1016/j.celrep.2022.111755

【主编评语】肠道中的产丁酸菌可促进对呼吸道病毒感染的抵抗，但背后的机制尚未明确。Cell Reports上发表的一项最新研究结果，发现口服丁酸梭菌可通过增加肠道菌群产生的ω-3脂肪酸——18-羟基二十碳五烯酸（18-HEPE），以促进肺上皮细胞表达干扰素-λ（IFN-λ），从而增强小鼠对呼吸道病毒感染的抗性。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：aluba，芥末，刘畅，九卿臣，Sunflower，拍了花宝贝，章台柳，阿当，XLyasby

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